Das Staatssekretariat (lateinisch Secretariatus Status, italienisch Segreteria di Stato) ist das wichtigste Dikasterium der Römischen Kurie. Es pflegt die diplomatischen Beziehungen des Heiligen Stuhls zu anderen Staaten und ist für die Politik des Heiligen Stuhls und damit auch der Vatikanstadt verantwortlich. Man unterteilt das Staatssekretariat in die Sektion für Allgemeine Angelegenheiten, die Sektion für die Beziehungen mit den Staaten und die Sektion für das Diplomatische Personal.
Das Staatssekretariat ist eine Schöpfung der Neuzeit, basiert aber auf der mittelalterlichen Institution der päpstlichen Sekretäre, in Avignon erstmals 1338 nachweisbar, entstand es nach engl.-franz. Vorbild. Ihre Aufgabe bestand in der politischen und finanzpolitischen Korrespondenz, ihre Beziehung auch zu Urkunden der päpstlichen Kanzlei und der päpstlichen Kammer erweiterte ihren Kreis und ließ im 15. Jahrhundert die Betrauung eigener Geheimsekretäre mit der vertraulichen Korrespondenz tunlich erscheinen. Der Übergang zur Ausbildung einer eigenen Behörde ist noch nicht erforscht, ihre Keimzelle bildete aber die selbständige Registerführung durch die Sekretäre. Die Einrichtung der ständigen Nuntiaturen seit 1500 erforderte ein Büro, das die Berichte der Nuntien bearbeitete und ihnen die Weisungen des Papstes übermittelte. Die Leitung hatte der bisherige Secretarius secretus. Gleichzeitig erfolgte der Übergang vom Breve zum formlosen Brief und zur diplomatischen Depesche, die auch im Verkehr mit anderen Korrespondenten benutzt wurde. Der Sekretär war immer nur subaltern, unterschriftsberechtigt war allein ein Kardinal, in der Regel ein Neffe des Papstes, daher auch Kardinalnepot genannt. Der Sekretär unterstand damit dem Papst und dem Nepoten zugleich, doch hatte er das Recht des Vortrags beim Papst. Sein Büro umfasste um 1570 einige Schreiber, einen Archivar und einen Chiffrensekretär, abhängig waren der Sekretär für die lat. Briefe und der Sekretär der Breven an die Fürsten. 1605 erscheint dann erstmals der Titel eines Staatssekretärs. Die wachsenden Aufgaben der päpstlichen Diplomatie führten in der Folgezeit zur Erweiterung des Staatssekretariates; dem Sekretär stand ein Substitut zur Seite, Minutanten besorgten die Entwürfe für die Korrespondenz, der Staatssekretär, seit 1644 ein Kardinal, wurde aus dem einzigen Minutanten für die Geheimkorrespondenz zum leitenden Minister. Selbständige Verantwortung in seinem Geschäftsbereich erhielt er erst formell, als durch die Konstitution Romanum decet Pontificem Innozenz XII. am 22. Juni 1692 das Amt des Kardinalnepoten abschaffte. Hiermit übernahm der Staatssekretär auch dessen Geschäftsbereich. Sein Büro hatte seither auch die inneren Angelegenheiten des Kirchenstaates zu bearbeiten.